Депакин хроно

Побочные реакции

Их у данного препарата, к сожалению, очень много. Поэтому лечение им должно осуществляться под контролем врача. Рассмотрим, какие могут возникать при приеме «Депакина» побочные эффекты» со стороны разных систем организма:

Нервная система:

• Тремор.
• Ступор.
• Сонливость.
• Судороги.
• Головные боли.
• Головокружение (возникает при внутривенном введении препарата).
• Провалы в памяти.
• Летаргия.
• Энцефалопатия.
• Иногда коматозное состояние.
• Атаксия.
• Обратимая деменция.

При подобных симптомах следует пересмотреть дозировку.

Система кроветворения:

• Анемия.
• Лейкопения.
• Тромбоцитопения.
• Нейтропения.
• Макроцитоз.
• Агранулоцитоз.
• Гипоплазия (или аплазия) эритроцитов.
• Микроцитарная анемия.

В таких случаях препарат отменяют.

Свертываемость крови:

• Кровотечения.
• Спонтанные акхимозы.
• Увеличение МНО.
• Увеличение тромбированного времени.
• Кровоизлияния.

В этих ситуациях для снятия побочных действий «Депакина» препарат отменяют, а пациенту проводят обследование.

Психика:

• Спутанность сознания.
• Нарушение внимания.
• Агрессивность.
• Депрессивное состояние.
• Снижение способностей к обучению.
• Психомоторная гиперактивность.

Требуется наблюдение за состоянием больного и пересмотр дозировки. По отзывам о «Депакине», побочные действия у детей очень часто сопровождаются нарушением психики, а также сбоями в работе органов ЖКТ.

Система пищеварения:

• Тошнота (очень часто).
• Гиперплазия десен.
• Диарея (часто).
• Абдоминальные боли (часто).

Отмена препарата в данном случае не требуется.

Реже наблюдаются:

• Панкреатит (бывают летальные исходы).
• Спазмы в желудке.
• Анорексия.

Рекомендуется пить препарат во время трапезы, чтобы снизить эти симптомы.

Мочевыделительная система:

• Энурез.
• Синдром Фанкони.
• Тубулоинтерстициальный нефрит.

Иммунная система:

• Крапивница.
• Ангионевротический отек.
• Синдром лекарственной сыпи.

Кожные покровы:

• Зуд (очень часто).
• Алопеция.
• Сыпь.
• Многоформная эритема.
• Синдром Стивенса-Джонсона.
• Нарушения со стороны ногтей, волос.

Костно-мышечный аппарат:

• Остеопения.
• Остеопороз.
• Переломы (из-за снижения минеральной плотности тканей).
• Системная красная волчанка.
• Рабдомиолиз.

Эндокринная система:

• Гиперандрогения.
• Акне.
• Синдром неадекватной секреции АДГ.
• Гипотиреоз.
• Алопеция (мужской тип).

Другие нарушения:

• Ухудшение слуха и зрения.
• Сбои в работе печени.
• Гипотермия.
• Возникновение опухолей (кисты, полипы).
• Галакторея.
• Увеличение молочных желез.
• Поликистоз яичников.
• Бесплодие (у мужчин).
• Нарушение обмена веществ.
• Повышенный аппетит.
• Увеличение массы тела.

Сравнение безопасности Депакина хроносферы и Депакина хрона

Безопасность препарата включает множество факторов.При этом у Депакина хроносферы она достаточно схожа с Депакином хроном

Важно, где метаболизируется препарат: лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений. Метаболизм протекает спонтанно, но чаще всего задействует основные органы, такие как печень, почки, лёгкие, кожу, мозг и другие

При оценивании метаболизма у Депакина хроносферы, также как и у Депакина хрона мы смотрим, какой орган является метаболизирующим и наколько критично действие на него.Соотношение риска к пользе – это когда назначение лекарственного препарата нежелательно, но оправдано при определенных условиях и обстоятельствах, с обязательным соблюдением осторожности применения. При этом у Депакина хроносферы нет никаих рисков при применении, также как и у Депакина хрона.Также при рассчете безопасности учитывается проявляются ли только аллергические реакции или же возможная дисфункция основных органов

В прочем как и обратимость последствий от использования Депакина хроносферы и Депакина хрона.

Побочные явления, симптомы передозировки

Лекарство имеет множество побочных явлений. Среди них:

• тератогенное воздействие на плод;
• нарушение кроветворения, в том числе костномозгового;
• развитие кровотечений;
• дрожание рук и ног;
• проблемы со слухом;
• неврологические аномалии (сонливость, ступор, ухудшение памяти, нистагм, боль в голове и головокружение, атаксия, энцефалопатия, парестезия, седация, обратимая деменция);
• ухудшение зрения;
• тошнота и рвота, дисплазия десен, стоматит, диарея, боли в животе;
• повышение аппетита, лишний вес;
• панкреатит (возможна смерть пациента);
• патологии почек;
• аллергические реакции на коже (зуд, жжение, крапивница, эритема, некроз эпидермиса);
• поликистоз, дисменорея, у женщин, развитие бесплодия у мужчин;
• ухудшение состояния волос, облысение;
• ангионевротический отек;
• остеопороз, переломы костей (чаще наблюдаются при длительном приеме лекарства);
• гипотермия;
• психические нарушения в виде спутанности сознания, депрессивных состояний, галлюцинаций и психомоторной возбудимости.

При принятии высокой дозы лекарства наблюдается состояние, которое может привести к смертельному исходу. Его признаки:

• коматозное состояние;
• мышечная гипотония;
• угнетение рефлексов;
• ухудшение дыхательной активности;
• метаболический ацидоз;
• падение кровяного давления;
• коллапс сосудов.

При наличии таких явлений следует срочно доставить человека в медицинское учреждение. Там ему делают промывание желудка, назначают слабительные и сорбенты. В случае необходимости проводятся реанимационные мероприятия.

Дозировка

Одна чаша предназначена для приема минимальной дозы лекарственного препарата — 10 или 15 мг/кг. Увеличивают дозу постепенно, доводя до оптимальной. Детям старше 3 лет рекомендовано принимать по 30 мг/кг в сутки. Взрослым пациентам назначается не менее 20 мг/кг. Пить сироп можно до еды, во время нее или после. От выбранного времени приема не зависит скорость распространения и качество действия активного вещества.

Таблетированный вальпроат назначается взрослым пациентам, страдающим эпилепсией на протяжении долгого времени. Для данной терапии Депакин Хроно 500 назначается для избавления от припадков:

• тонических,
• клонических,
• атонических,
• смешанных.

Эффективен Депакин Хроно 500 при терапии у взрослых пациентов синдрома Леннокса-Гасто, маниакально-депрессивного психоза с биполярным течением.

Обратите внимание! Зачастую причиной возникновения и развития эпилепсии у взрослых становится злоупотреблением спиртосодержащими напитками. Алкоголь не только угнетающе действует на психику больного, страдает вся центральная нервная система пациента.

Подробная инструкция

Препарат в виде сиропа и таблеток принимается внутрь вместе с едой. При этом суточную дозу разделяют на 2 или 3 раза. Дозировка зависит от возраста пациента:

• детям младше 12 лет, рекомендовано принимать по 30 мг вещества на 1 кг веса;
• взрослым и детям старше 12 лет необходимо принять от 20 до 30 мг на 1 кг веса.

https://youtube.com/watch?v=Vns-NxqcygU

Маленьким детям препарат назначается с осторожностью и исключительно в виде монотерапии. Дозировка увеличивается постепенно, повышаясь каждые 3 дня

Если пациент до Депакина принимал другое противосудорожное средство, то ему следует вводить лекарство постепенно, начиная с самой низкой дозы. Оптимальная терапевтическая доза достигается через 2 недели.

Лекарственное средство, предназначенное для внутривенного введения, применяется в 2 случаях:

1. В качестве замещающей терапии перед оперативным вмешательством. При этом может применяться разовая инъекция, беспрерывная инфузия на протяжении суток или 4-разовое инфузионное введение продолжительностью 1 час. Суточная доза – не более 30 мг\ кг веса.
2. При экстренной необходимости достижения нужной концентрации вальпроевой кислоты в крови. Сначала вводят 15 мг\кг веса в течение 5 минут. Далее продолжают введение препарата инфузионно со скоростью 1мг\кг\час. Необходимая концентрация активного вещества – около 75 мг\л.

Взаимодействие с некоторыми средствами

Препарат не следует комбинировать с алкогольными напитками и лекарствами, которые содержат этанол. Такое взаимодействие часто приводит к интоксикации печени. Примеры взаимодействия Депакина с другими медикаментами:

1. Увеличивает активность нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов и бензодиазепинов.
2. Увеличивает концентрацию в крови фенобарбитала, примидона, фенитоина. При этом наблюдается развитие излишнего седативного эффекта, могут проявляться негативные реакции и симптомы передозировки.
3. При одновременном приеме усиливает токсичность карбамазепина, ламотриджина и зидовудина.
4. Сочетание с Нимодипином приводит к усилению его гипотензивного действия.
5. Другие противоэпилептические вещества (фенитоин, фенобарбитал) снижают концентрацию действующего компонента. Поэтому их сочетание требует коррекции дозировки.
6. Запрещено принимать Депакин с мефлохином. Такое вещество способно вызывать судороги, поэтому возможно развитие эпилептического припадка.
7. Зверобой снижает противосудорожную эффективность лекарства.
8. Варфарин и другие антикоагулянты способны спровоцировать тромбоцитопению.
9. Эритромицин увеличивает концентрацию действующего вещества в крови. Рифампицин, Ритонавир обладают обратным действием.
10. Кветиапин и миелотоксические средства повышают риск угнетения кроветворения (в том числе костномозгового).

Особенности применения

При приеме лекарства следует соблюдать правила, которые помогают не допускать возникновения негативных реакций и осложнений. Рекомендуется:

• Первые полгода приема лекарства контролировать состояние печени.
• Незначительное повышение активности ферментов печени является преходящим. Но таким пациентам следует провести обследование и уменьшить дозировку.

• Препарат часто провоцирует тяжелые печеночные поражения. В группу риска входят:

  • маленькие дети, младше 3-летнего возраста (особенно имеющие поражения головного мозга, умственное отставание, метаболические или дегенеративные патологии);
  • люди, которые принимают несколько противосудорожных средств одновременно;
  • пациенты, принимающие Депакин вместе с салицилатами.
• Лекарство может спровоцировать появление мыслей о самоубийстве.
• Препарат не рекомендуют принимать особам женского пола в период наступления половой зрелости, а также беременным женщинам и кормящим матерям.

Средство может привести к увеличению массы тела. Во время его применения следует соблюдать диету. Также оно провоцирует сонливость, поэтому при его приеме не рекомендуют водить автотранспорт.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины. Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных ЛС, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины; поэтому при их одновременном применении с вальпроевой кислотой рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и при необходимости — коррекция доз.

Препараты лития. Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.

Фенобарбитал. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала, в случае развития седативного действия и при необходимости определение плазменных концентраций фенобарбитала.

Примидон. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (таких как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии, с коррекцией дозы примидона при необходимости.

Фенитоин. Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы и замедляет его печеночный катаболизм). Поэтому при одновременном применении фенитоина и вальпроевой кислоты рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови.

Карбамазепин. При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, т.к. вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией при необходимости дозы карбамазепина.

Ламотриджин. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает T1/2 ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина, в частности к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и при необходимости — коррекция (снижение) дозы ламотриджина.

Зидовудин. Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина.

Фелбамат. Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%.

Оланзапин. Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.

Руфинамид. Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови

Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, т.к. этот эффект более выражен в этой популяции

Пропофол. Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.

Нимодипин для приема внутрь и (по экстраполяции) раствор для парентерального введения. Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с тем, что одновременное применение нимодипина с вальпроевой кислотой может увеличивать плазменные концентрации нимодипина на 50% (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).

Темозоломид. Одновременный прием темозоломида с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному, но статистически значимому, снижению клиренса темозоломида.

Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту

Противоэпилептические препараты, способ

Побочные эффекты и передозировка

При применении Депакина имеется тератогенный риск, не исключено развитие васкулитов. Во время лечения может наблюдаться следующая побочная симптоматика:

• Спутанность сознания
• Впадение в ступор
• Коматозное состояние
• Летаргия
• Развитие переходящей деменции (довольно редко)
• Возникновение тромбоцитопении, лейкопении или же анемии
• Проявление экзантематозных высыпаний
• Признаки токсического некролиза эпидермиса
• Проявление множественной эритемы
• Диагностирование синдрома Стивенса – Джонсона и синдрома Фанкони
• Нарушение работы печени (падает число фибриногена или растет продолжительность течения крови).

При приеме Депакина передозировка обычно проявляется развитием таких симптомов:

• Выраженная гипотония мышц
• Впадение в кому
• Миоз
• Угнетение дыхательного ритма
• Симптомы гипорефлексии
• Развитие метаболического ацидоза
• Резкое снижение АД
• Возникновение сосудистого коллапса
• Признаки повышения внутричерепного давления, что спровоцировано отечностью оболочек головного мозга
• Возникновение гипренатриемии.

Следует провести промывание ЖКТ, прием средств-энтеросорбентов, поддержание эффективного диуреза, осуществление посимптомной терапии. При ряде случаев может назначаться гемодиализ, а также гемоперфузия.

Побочные эффекты препарата Депакин

Аллергические реакции (экзантематозная сыпь), в исключительно редких случаях — токсический эпидермальный некроз, синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, спутанность сознания, очень редко — ступор или летаргия, иногда приводившая к транзиторной коме (могут быть изолированными или ассоциированы с повышением частоты припадков во время терапии; их выраженность уменьшается после отмены или при снижении дозы препарата, наиболее часто такие эффекты возникают при комплексном лечении, особенно с фенобарбиталом, или после резкого повышения дозы вальпроата); очень редко — обратимая деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией, которая исчезает через несколько недель или месяцев после отмены препарата, редко — обратимый паркинсонизм; тошнота, рвота, боль в желудке, диарея (часто появляются в начале лечения у некоторых пациентов, они обычно самостоятельно проходят в течение нескольких дней без отмены препарата); умеренная гипераммониемия, не вызывающая изменений функции печени и не требующая отмены препарата (при гипераммониемии, связанной с неврологическими симптомами, необходимо дальнейшее обследование больного, риск возникновения гипераммониемии повышается при применении препарата у больных с дефицитом ферментов карбамидного цикла; сообщалось о случаях гипераммониемии, сопровождавшейся ступором и комой у таких больных); снижение уровня фибриногена или увеличение времени кровотечения, обычно без связанных с ними клинических симптомов; часто — тромбоцитопения, редко — анемия, макроцитоз и лейкопения, крайне редко — панцитопения; выпадение волос, легкий тремор рук и сонливость (транзиторного характера и/или зависят от дозы препарата); васкулит; головная боль; увеличение массы тела; редко — потеря слуха (как обратимая, так и необратимая); обратимый синдром Фанкони; редко — нарушение функции почек, периферические отеки, аменорея и нарушение регулярности менструального цикла; нарушения функции печени (редкие сообщения).Условия возникновения нарушений функции печени
При комплексной противосудорожной терапии группу повышенного риска развития гепатита составляют младенцы и дети в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или метаболическими или дегенеративными заболеваниями генетического происхождения. У детей в возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно снижается. В подавляющем большинстве случаев выраженные реакции со стороны печени наблюдаются в течение первых 6 мес лечения, обычно между 2-й и 12-й неделями, и чаще при комплексном противоэпилептическом лечении.Панкреатит. В исключительно редких случаях при приеме вальпроата отмечали тяжелые формы панкреатита, который в отдельных случаях приводил к летальному исходу. Дети в возрасте до 3 лет подвергаются особому риску. Этот риск снижается с возрастом. Факторами риска могут быть тяжелые эпилептические припадки, неврологическая недостаточность или противосудорожная терапия. Расстройства печени при панкреатите повышают риск фатального исхода.Возможные признаки нарушений функции печени
Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании

Прежде всего должны быть приняты во внимание симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска:• неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно: астения, анорексия, усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болью в животе;• рецидив эпилептических припадков.
Рекомендуется поставить в известность пациента (или родителей ребенка), что при появлении таких клинических симптомов необходимо срочно обратиться к врачу за консультацией и немедленно провести клиническое обследование, включая исследование функции печени.Выявление нарушений функции печени
Необходимо проверять функцию печени до начала лечения и периодически в течение первых 6 мес лечения, особенно у пациентов группы риска. К наиболее важным относятся тесты, отражающие белково-синтетическую функцию печени и особенно протромбиновый индекс

При выявлении аномально низкого уровня протромбина, особенно сопровождающегося значительным снижением уровня фибриногена и факторов свертываемости крови, повышением уровня билирубина и трансаминаз, лечение вальпроатом должно быть приостановлено

Если салицилаты были включены в схему лечения, то для предосторожности их прием также прекращают (поскольку салицилаты используют те же пути метаболизма, что и вальпроаты)

Подробная инструкция

Препарат в виде сиропа и таблеток принимается внутрь вместе с едой. При этом суточную дозу разделяют на 2 или 3 раза. Дозировка зависит от возраста пациента:

• детям младше 12 лет, рекомендовано принимать по 30 мг вещества на 1 кг веса;
• взрослым и детям старше 12 лет необходимо принять от 20 до 30 мг на 1 кг веса.

Маленьким детям препарат назначается с осторожностью и исключительно в виде монотерапии. Дозировка увеличивается постепенно, повышаясь каждые 3 дня

Если пациент до Депакина принимал другое противосудорожное средство, то ему следует вводить лекарство постепенно, начиная с самой низкой дозы. Оптимальная терапевтическая доза достигается через 2 недели.

Лекарственное средство, предназначенное для внутривенного введения, применяется в 2 случаях:

1. В качестве замещающей терапии перед оперативным вмешательством. При этом может применяться разовая инъекция, беспрерывная инфузия на протяжении суток или 4-разовое инфузионное введение продолжительностью 1 час. Суточная доза – не более 30 мг\ кг веса.
2. При экстренной необходимости достижения нужной концентрации вальпроевой кислоты в крови. Сначала вводят 15 мг\кг веса в течение 5 минут. Далее продолжают введение препарата инфузионно со скоростью 1мг\кг\час. Необходимая концентрация активного вещества – около 75 мг\л.

Взаимодействие с некоторыми средствами

Препарат не следует комбинировать с алкогольными напитками и лекарствами, которые содержат этанол. Такое взаимодействие часто приводит к интоксикации печени. Примеры взаимодействия Депакина с другими медикаментами:

1. Увеличивает активность нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов и бензодиазепинов.
2. Увеличивает концентрацию в крови фенобарбитала, примидона, фенитоина. При этом наблюдается развитие излишнего седативного эффекта, могут проявляться негативные реакции и симптомы передозировки.
3. При одновременном приеме усиливает токсичность карбамазепина, ламотриджина и зидовудина.
4. Сочетание с Нимодипином приводит к усилению его гипотензивного действия.
5. Другие противоэпилептические вещества (фенитоин, фенобарбитал) снижают концентрацию действующего компонента. Поэтому их сочетание требует коррекции дозировки.
6. Запрещено принимать Депакин с мефлохином. Такое вещество способно вызывать судороги, поэтому возможно развитие эпилептического припадка.
7. Зверобой снижает противосудорожную эффективность лекарства.
8. Варфарин и другие антикоагулянты способны спровоцировать тромбоцитопению.
9. Эритромицин увеличивает концентрацию действующего вещества в крови. Рифампицин, Ритонавир обладают обратным действием.
10. Кветиапин и миелотоксические средства повышают риск угнетения кроветворения (в том числе костномозгового).

Особенности применения

При приеме лекарства следует соблюдать правила, которые помогают не допускать возникновения негативных реакций и осложнений. Рекомендуется:

• Первые полгода приема лекарства контролировать состояние печени.
• Незначительное повышение активности ферментов печени является преходящим. Но таким пациентам следует провести обследование и уменьшить дозировку.

• Препарат часто провоцирует тяжелые печеночные поражения. В группу риска входят:

  • маленькие дети, младше 3-летнего возраста (особенно имеющие поражения головного мозга, умственное отставание, метаболические или дегенеративные патологии);
  • люди, которые принимают несколько противосудорожных средств одновременно;
  • пациенты, принимающие Депакин вместе с салицилатами.
• Лекарство может спровоцировать появление мыслей о самоубийстве.
• Препарат не рекомендуют принимать особам женского пола в период наступления половой зрелости, а также беременным женщинам и кормящим матерям.

Средство может привести к увеличению массы тела. Во время его применения следует соблюдать диету. Также оно провоцирует сонливость, поэтому при его приеме не рекомендуют водить автотранспорт.

Фармакокинетика

Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%.
При приеме препарата Депакин хроно 500 мг в дозе 1000 мг/сут Cmin в плазме составляет (44,7±9,8) мкг/мл, а Cmax в плазме — (81,6±15,8) мкг/мл. Tmax составляет 6,58±2,23 ч. Css достигается в течение 3–4 дней регулярного приема препарата.
Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50–100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, т.к. при концентрациях свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации свыше 150 мг/л требуется снижение дозы препарата.
Vd зависит от возраста и обычно составляет 0,13–0,23 л/кг или у людей молодого возраста — 0,13–0,19 л/кг.
Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90–95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5–20%.
При гипопротеинемии общая концентрации вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.
Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови.
Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения Css вальпроевой кислоты в сыворотке крови ее концентрация в грудном молоке составляет от 1 до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.
Метаболизм осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега1- окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.
Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень как собственного метаболизма, так и метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестогены и непрямые антикоагулянты.
Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде.
Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин.
T1/2 составляет 15–17 ч. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами. Значения T1/2 у детей старше 2-месячного возраста близки к таковым у взрослых.
У пациентов с заболеваниями печени T1/2 вальпроевой кислоты увеличивается. При передозировке наблюдалось увеличение T1/2 до 30 ч. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).
Особенности фармакокинетики при беременности
При увеличении Vd вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличивается ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого, при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.
По сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах характеризуется следующим:
— отсутствием времени задержки всасывания после приема;
— продленной абсорбцией;
— идентичной биодоступностью;
— меньшим значением Cmax (снижение Cmax примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема;
— более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме.