Порфирия

Диагностика

Порфирия диагностируется с помощью анализов крови, мочи и кала и все чаще с помощью ДНК (генетическое тестирование).

Есть много лабораторных тестов, доступных для обнаружения порфириновой болезни, и заказ правильного тесты зависят от типа заболевания, который подозревает доктор. Когда абдоминальные и неврологические симптомы указывают на острую печеночную порфирию, лучшими скрининговыми тестами являются мочевой порфобилиноген (ПБГ) и аминолевулиновая кислота (АЛК). При наличии кожных признаков, которые указывают на порфирию, лучшим скрининговым тестом является анализ порфирина в плазме. Если один из этих скрининговых тестов является ненормальным, часто указываются более обширные анализы, включая мочи, кала и эритроцитов.

Также рекомендуется тестирование ДНК для выявления специфической мутации в порфириозном гене. Прежде чем запрашивать анализ ДНК, полезно, чтобы пациенты прошли биохимическое тестирование. Тем не менее, у многих пациентов не было острого приступа или нет симптомов в настоящее время, поэтому биохимическое исследование может быть неубедительным.

Напротив, ДНК-тестирование является наиболее точным и надежным методом определения того, имеет ли человек конкретную порфирию, и считается ли он «золотым стандартом» для диагностики генетических нарушений. Если в конкретном гене, вызывающем порфирию, обнаружена мутация (или изменение) в последовательности ДНК, диагноз этой порфирии подтверждается.

Анализ ДНК позволит обнаружить более 97% мутаций, вызывающих заболевание. Тестирование ДНК может быть выполнено независимо от симптомов у пациента. Как только мутация была идентифицирована, анализ ДНК может быть выполнен на других членах семьи, чтобы определить, унаследовали ли они эту порфириновую болезнь, таким образом позволяя идентифицировать людей, которым можно посоветовать подходящее лечение, чтобы избежать или минимизировать осложнения заболевания.

Другие заболевания из группы Болезни кожи и подкожной клетчатки:

Что такое «порфирия» и «порфирины»?

Термин «порфирия» объединяет в себе группу заболеваний (почти все из них являются наследственными), которые сопровождаются нарушением синтеза порфиринов, участвующих в образовании гемоглобина. Такая патология приводит к появлению дерматозов, гемолитических кризов, нервно-психических и желудочно-кишечных расстройств.

Порфирины – это органические соединения, представляющие собой кристаллы красного цвета. Преимущественно они синтезируются костным мозгом и печенью. Цвет этих соединений, относящихся к тетрапиролам, обусловлен двойной связью в кольце группы метила и пиррола.

Порфирины участвуют в образовании гема – вещества, которое образует гемоглобин, переносит кислород и придает крови красный цвет. В процессе его образования принимает участие 8 ферментов и, если один из них отсутствует, то гем может накапливаться в тканях организма.

Избыточное количество порфиринов вызывает повышенную фоточувствительность. Под влиянием солнечных лучей или других источников ультрафиолета эритроциты подвергаются распаду, и порфирины провоцируют спазм сосудов, который и обуславливает ряд симптомов порфирии (боль в животе, недостаточное количество мочи и запоры).

В большинстве случаев порфирии вызываются генными мутациями, которые передаются по наследству по аутосомно-доминантному принципу. А эритропоэтическая порфирия (или болезнь Гюнтера) наследуется наоборот по аутосомно-рецессивному типу.

Спровоцировать обострение этих заболеваний могут следующие факторы:

• курение;
• алкоголизм;
• прием лекарственных препаратов (некоторых антибиотиков, противовоспалительных нестероидных средств, сульфаниламидов, барбитуратов и др.);
• вирусные или бактериальные инфекции;
• нарушения гормонального фона у женщин (во время первой менструации или беременности);
• облучение ультрафиолетом.

Диагностика острой порфирии

• Анализ мочи на ПБГ.
• При положительных результатах — количественное определение АЛК и ПБГ.
• При необходимости выяснить тип заболевания — генетический анализ.

Острый приступ. Диагноз часто бывает ошибочным, так как острый приступ имитирует состояние «острого живота» (что подчас приводит к ненужной хирургической операции) или нервное или психическое заболевание. Приступ порфирии следует подозревать у больных, у которых ранее выявлено носительство дефектного гена, или у тех, у кого имеются указания на порфирию в семейном анамнезе. Однако даже в известных случаях носительства дефектного гена необходимо оценить возможность других причин острого приступа.

Основным признаком является красный или красно-коричневый цвет мочи, которого не было до начала приступа. Поэтому исследовать мочу нужно у всех пациентов, жалующихся на боль в животе (не имеющей явной причины), особенно при наличии запора, рвоты,тахикардии, мышечной слабости, бульварных симптомов или психических отклонений.

При подозрении на порфирию содержание ПБГ в моче определяют быстрыми качественными или полуколичественными методами. Положительные результаты анализа или убедительная клиническая картина требуют количественного определения АЛК и ПБГ (лучше в тех же пробах мочи, что были исследованы ранее). Содержание ПБГ и АЛК, более чем в 5 раз превышающее норму, указывает на острый приступ порфирии, если только пациент не является носителем дефектного гена, у которого столь же высокая экскреция предшественников порфирина имела место и в латентной фазе заболевания.

При нормальных уровнях ПБГ и АЛК следует подумать о другом диагнозе. Повышенное содержание АЛК при нормальном или слегка повышенном уровне ПБГ указывает на свинцовое отравление или ДАЛК-дефицитную порфирию. Анализ суточной мочи в таких случаях бесполезен. Вместо этого анализируют случайные порции мочи с поправкой на разведение по уровню креатинина. Необходимо определять также содержание электролитов и Mg. Причиной гипонатриемии может быть сильная рвота или понос после введения гипотонического раствора.

Определение типа порфирии. Поскольку терапия при острой порфирии любого типа одинакова, выяснение типа заболевания имеет значение в основном для обнаружения носителей дефектного гена среди родственников больного. Если в семейном анамнезе уже имеются данные о типе порфирии и мутации, диагноз очевиден, но его можно подтвердить результатами генетического анализа. Определять активность ферментов для подтверждения диагноза необязательно. Если же в семейном анамнезе нет указаний на диагноз, формы острой порфирии различают по накоплению типичных соединений в плазме и их экскреции с мочой и калом. При повышенных уровнях АЛК и ПБГ в моче определяют содержание порфиринов в кале. Для ОПП характерен нормальный или лишь слегка повышенный их уровень в кале, тогда как для НКП и ВП — высокий. В латентной фазе заболевания эти маркеры часто отсутствуют. При НКП и ВП в плазме содержатся порфирины с характерной флуоресценцией. Снижение активности дезаминазы ПБГ в эритроцитах примерно на 50% от нормы указывает на ОПП, недостаточность протопорфириногеноксидазы в лейкоцитах — на ВП, а недостаточность копропорфириногеноксидазы — на НКП.

Обследование членов семьи. Риск наследования заболевания составляет 50%. Поскольку терапевтические рекомендации после установления диагноза снижают риск проявления болезни, детей в пораженных семьях необходимо обследовать до начала полового созревания. Если мутация известна, у ребенка проводят генетический анализ; если же она неизвестна, определяют активность соответствующих ферментов в эритроцитах или лейкоцитах. Генетические исследования проводят и для внутриутробной диагностики (путем амниоцентеза или анализа ворсин хориона), но, учитывая благоприятную перспективу для большинства носителей дефектного гена, внутриутробная диагностика показана редко.

Порфирия – классификация

Существует множество типов данного заболевания, для каждого из которых характерна своя симптоматика. В зависимости от характера изменений и клинических проявлений выделяют следующие типы порфирии:

1. Поздняя кожная порфирия – относится к печеночным порфириям. Встречается чаще у взрослых пациентов, старше 30 лет. Характеризуется:

• актиническими пузырями;
• повышением уровня уропорфиринов (изменение цвета мочи);
• поражением кожных покровов и ногтей;
• образованием язв на коже, которые часто инфицируются.

2. Врожденная эритропоэтическая порфирия – наблюдается с рождения, при этом признаки болезни у родителей отсутствуют. Передача патологии происходит по аутосомно-рецессивному типу. Среди характерных проявлений:

• моча красного цвета;
• повышенная чувствительность к ультрафиолету;
• образование пузырей на коже;
• снижение зрения;
• поражение волос, ногтей;
• образование контрактур в суставах;
• увеличение размеров селезенки.

3. Эритропоэтическая протопорфирия – относится к ранним формам, развивается у детей. Заболевание носит наследственный характер и передается по аутосомно-доминантному типу. Протекает в легкой форме. Образовавшиеся на коже пузыри самостоятельно бесследно исчезают.

4. Эритропоэтическая копропорфирия – схожа по симптомам с названой выше формой. Чувствительность к ультрафиолету выражена несильно, при этом начало болезни может провоцироваться приемом барбитуратов. В кале содержится большое количество копропорфина, что вызывает его окрашивание в красный цвет.

5. Острая перемежающаяся порфирия – передается по аутосомно-доминантному типу. Характеризуется тяжёлыми невротическими нарушениями. Протекает в виде ремиссии и обострений. Среди проявлений данного типа патологии:

• боли в животе различной локализации;
• розовая моча;
• повышение артериального давления;
• парестезии;
• полиневрит;
• коматозное состояние;
• психоз.

6. Наследственная копропорфирия – наследование происходит по аутосомно-доминантному типу. Зачастую протекает бессимптомно, клиническая картина неясная. О наличии патологии говорят:

• повышение уровня копропорфина;
• избыточная продукция печеночной синтетазы.

7. Вариегатная порфирия – кроме характерных для всех порфирий абдоминальных болей, нарушений нервной системы, у пациентов развиваются психические расстройства.

Диагностика Поздней кожной порфирии:

Особенности диагностики:

Результаты функциональных печеночных проб изменены чаще и в большей степени, чем при других печеночных порфириях. Наиболее характерны повышение активности АлАТ, АсАТ и ГГТП, гипергаммаглобулинемия, гиперферремия, замедление клиренса бромсульфалеина. Диагностическими критериями являются высокое содержание уропорфирина в моче без сопутствующего увеличения мочевой экскреции АЛК и порфобилиногена. При лапароскопии отмечается увеличение печени, сине-красное окрашивание ткани. Гистологически определяется гемосидероз печени с отложением железа главным образом в звездчатых эндотелиоцитах. Обычно имеются морфологические признаки стеатоза, хронического гепатита и цирроза печени. При люминесцентно-микроскопическом исследовании определяется красное свечение паренхимы печени, обусловленное отложением порфиринов, паракристаллические, иглообразные включения в гепатоцитах и аутофлюоресценция биоптатов печени в ультрафиолетовом свете. Дифференцировать данное состояние необходимо с различными гепатопатиями и гемосидерозом (гемохроматоз, алкогольный гемосидероз, алкогольный цирроз печени).

Симптомы болезни порфирия

Симптомы болезни отличаются, в зависимости от типа патологии. В целом для этого генетического нарушения наиболее свойственными являются такие признаки:

1. Острая боль в животе является началом самого распространенного перемежающегося вида болезни.
2. Упадок сил, истощение организма, снижение веса, ослабление защитных функций организма. У пациента сильно кровоточат слизистые оболочки.
3. Фоточувствительность. Из-за действия солнечного света кожа человека, больного порфирией, повреждается, образуются кровоточивые язвы. Это происходит в результате отсутствия ответной реакции организма в виде синтеза меланина. В результате порфирия кожи приводит к светобоязни.
4. Кожа становится тонкой, бледной, особенно около рта и вокруг глаз. Угадываются очертания черепа. Десны сжимаются, из-за чего возникает ощущение, что зубы стали длинными и острыми. При отложении порфиринов в зубной эмали зубы приобретают красный оттенок. Из-за таких изменений во внешности считается, что пациент похож на вампира.
5. Повышается интенсивность роста волос по всему телу. Кости становятся ломкими.
6. Из-за пониженного гемоглобина у больного порфирией появляется желание пить кровь. Разумеется, при поступлении гемоглобина с кровью в желудок он не оказывает никакого действия.
7. В результате постоянного кислородного голодания, интоксикации, изменений во внешности, необходимости вести ночной образ жизни и скрываться от людей у больных порфирией развиваются неврологические и психические патологии. Возможны вспышки неконтролируемой ярости, приступы эпилепсии.

Эпидемиология

Острая перемежающаяся пор­фирия, по-видимому, наиболее распространенная форма генетических порфирий. С наибольшей ча­стотой она встречается в Скандинавских странах (в Лапландии) и Великобритании, хотя выявлена и среди многих других этнических групп. Ее рас­пространенность в Европе составляет 1-2:100000, а конкретно в Финляндии — 2,4:100 000. Частота сниженной активности порфобилиногендезамина­зы (включая как больных, так и скрытых носителей дефекта) в Финляндии достигает 1:500. Клиниче­ские проявления заболевания возникают после по­лового развития и чаще отмечаются у женщин.

Диагностические мероприятия

При появлении первых симптомов заболеваний пациент должен записаться на прием к доктору, который проведет его осмотр и сбор анамнеза. Это позволит специалисту поставить предварительный диагноз. Для его подтверждения рекомендовано проведение дополнительных обследований.

Для того чтобы определить болезнь оцениваются характерные лабораторные данные изменения кожных покровов. У пациентов проводится систематическое измерение артериального давления. Также рекомендуется определение анемии, полиневритов, гемолитической анемии. Для того чтобы определить повышенный уровень копропорфирина и уропорфирина, рекомендовано сдать анализ мочи. Также для определения этих показателей пациентам делается назначение анализа крови и кала.

Если заболевание протекает в острой форме рекомендовано проведение дифференциальной диагностики. В период ее проведения исключается свинцовое отравление, при котором отмечается болезненность в животе и полиневрит. Отличительной особенностью этого заболевания от порфирии является возникновение гипохромной анемии, при которой отмечается базофильная пунктация эритроцитов и увеличение количества железа в крови. При проведении качественной пробы на порфобилиноген отмечают отрицательный результат.

Диагностика порфирии должна быть комплексной, что позволит доктору определить тип заболевания и разработать действенную терапевтическую схему.

Лечение Порфирий:

Современная клиника не располагает методами патогенетического лечения порфирии. Некоторый эффект при эритропоэтической уропорфирии наблюдается от спленэктомии, сопровождающейся удлинением продолжительности жизни эритроцитов и освобождением меньше уропорфирина в единицу времени разрушенных эритроцитов, что приводит к снижению фотосенсибилизации. Основной путь снижения клинических проявлений фотосенсибилизации больных при отдельных формах порфирии — защита от солнечного облучения.

При острой перемежающейся порфирии противопоказаны анальгин и транквилизаторы, вызывающие обострение болезни. При наличии болевого синдрома применяются наркотические средства, аминазин; при повышении артериального давления — индерал или обзидан; для уменьшения выработки порфиринов внутривенно вводят концентрированные растворы глюкозы (до 200 г/сут). Проводится лечение аденозин-монофосфатом (внутримышечно по 50-60 мг), рибоксином (по 200 мг внутрь, 3-4 раза в день).

Лечение обострения наследственной копропорфирии принципиально не отличается от терапии острой перемежающейся порфирии. Лечение урокопропорфирии неэффективно, когда больной продолжает употреблять алкогольные напитки. Эффективным средством является делагил, образующий комплекс с порфиринами кожи и выводящий их с мочой. Препарат назначают в малых дозах по 0,125 г 2 раза в неделю в течение 2 нед, затем по 0,125 г через день в течение 2 нед, при хорошей переносимости по 0,125 г ежедневно в течение 3 мес. К концу курса такой терапии у большинства больных полностью купируются клинические проявления болезни, нормализуется или значительно снижается уровень пропорфирина в моче. Более быстрый лечебный эффект наблюдается при сочетании делагила с инозином (рибоксином) по 0,2 г 3-4 раза в день в течение 2-3 мес. В случаях, когда при порфириях лекарственные препараты неэффективны, оправданы 3-4, иногда больше плазмаферезов с интервалом 8-10 дней. При этом удаляют по 1 -1,5 или 2 л плазмы с замещением адекватным объемом свежезамороженной донорской плазмы, альбумина, полиглюкина.

Симптомы порфирии

Клинические проявления порфирий разнообразны и зависят от конкретного типа заболевания.

Врожденная эритропоэтическая порфирия. Заболевание дебютирует в возрасте 1–5 лет. Основные симптомы:

• повышенная чувствительность к свету вплоть до появления пузырей на открытых участках кожи;
• красный цвет мочи;
• розовато-коричневый цвет зубов (из-за отложения порфиринов);
• чрезмерное оволосение;
• увеличение селезенки и гемолитическая анемия (усиленное разрушение эритроцитов).

Под солнцем на коже больного образуются пузыри, которые вскрываются, образуя эрозии, и заживают с рубцами. Постепенно кожа стягивается. Нарушается подвижность суставов, могут деформироваться конечности, мутилировать («отсохнуть») фаланги пальцев. Это довольно редкая форма порфирий: с 1911 года, когда заболевание было описано впервые, известно лишь 100 случаев2.

Эритропоэтическая протопорфирия. Манифестирует в 3–8 лет. У этой болезни клиническая картина довольно размыта: фотосенсибилизация проявляется по типу крапивницы или световой оспы (высыпания в виде мелких пузырьков, которые заживают с образованием рубцов). Солнечные лучи вызывают зуд, жжение, отек, покраснение кожи. Симптомы обостряются весной и летом и затихают зимой.

Эритропоэтическая копропорфирия. Симптомы аналогичны предыдущей форме, но эту разновидность порфирий выделяют, потому что в эритроцитах накапливается другой вид порфирина.

Поздняя кожная порфирия.  Чаще страдают мужчины 30–50 лет, жители крупных городов с развитой химической промышленностью, водители, трактористы, автомеханики, дорожные рабочие. Манифестацию заболевания провоцирует контакт с бензином, тяжелыми металлами и другими гепатотоксичными соединениями, а также солнечное облучение и перенесенный вирусный гепатит. Все эти факторы нарушают функционирование ферментных систем печени, что и провоцирует проявление скрытого генетического дефекта.

Кожные симптомы: 

При порфириях инсоляция вызывает появление пузырей и эрозий

• пигментация: цвет открытых участков кожи меняется от землисто-серого до красновато-синюшного;
• буллезные проявления: реакция на солнце аналогична другим типам порфирий, инсоляция вызывает появление пузырей и эрозий;
• гипертрихоз — повышенная волосатость.

Поражение нервной системы вызывает следующие синдромы:

• астеновегетативный: слабость, нарушение сна, повышенное потоотделение, нарушение температурной регуляции;
• полиневротический: атрофия мышц кистей лица, плечевого пояса из-за нарушения иннервации;
• нарушения сердечного ритма: тахикардии (увеличение частоты сердечных сокращений), брадикардии (урежение ЧСС), аритмии;
• боли в животе, запоры, поносы.

Печеночные проявления:

• гепатомегалия;
• болезненность при пальпации печени;
• бессимптомный вялотекущий гепатит.

Также отмечаются поражения глаз (конъюнктивит, дегенерация сетчатки), ЛОР-органов (вазомоторный ринит) и других систем.

Острая перемежающаяся порфирия также отличается разнообразием клинических проявлений:

Смешанная (вариегатная) порфирия. В Европе встречается редко, характерна для африканских стран. Симптомы аналогичны поздней кожной или острой перемежающейся порфирии, отличия только биохимические.

Наследственная копропорфирия. Протекает в виде приступов, во время которых отмечаются боли в животе, запоры, рвота, депрессивные и истероидные проявления. У некоторых больных отмечается фотосенсибилизация. Возможно бессимптомное течение.

Порфириновая болезнь – симптомы и причины

В большинстве случаев порфириновая болезнь имеет наследственный характер. Это подтверждает тот факт, что у пациентов с данной патологией часто рождаются дети с таким же заболеванием. Наследование происходит по аутосомно-доминантному принципу. В отдельных случаях нарушение метаболизма является приобретенным, возникает под действием факторов, подавляющих синтез гема. Нередко точно определить причину не удается.

Болезнь порфирия – симптомы

Когда у пациента развивается порфирия, болезнь врачи первоначально определяют по ряду характерных признаков. Клинические проявления носят специфический характер, поэтому предположить наличие патологии можно только по изменению внешности пациента. Среди основных симптомов патологического состояния выделяют:

• острые, с отсутствием перитонеальных симптомов боли в области живота;
• изменение окраски мочи на розовый или красный;
• расстройства вегетативной системы в виде тахикардии, гипертензии, рвоты;
• мышечную слабость (развитие периферических порезов);
• психические расстройства;
• эпилептические припадки;
• дисфункцию гипоталамуса в виде центральной лихорадки.

Приступы при порфирии протекают тяжело, сопровождаются мучительными болями в животе. Нередко им сопутствуют тошнота, рвота, из-за чего на ранних этапах патологию могут принять за расстройство пищеварения. Многие пациенты жалуются на болезненные ощущения в спине, ногах и руках, которые имеют ноющий характер.

Порфирия – причины

По каким причинам развивается «болезнь вампира» – порфирия, врачи зачастую затрудняются ответить. Проведенные исследования показали, что заболевание провоцируют изменения генетического материала, которые возможны как во время внутриутробного развития, так и у взрослых людей. Перед тем как заболеть порфирией многие пациенты подвергались воздействию провоцирующих факторов:

• отравление организма солями тяжелых металлов;
• вредные привычки (алкоголь, никотин);
• продолжительная терапия гормональными препаратами, прием барбитуратов;
• тяжелые формы гепатита в анамнезе;
• увеличение концентрации железа в крови и паренхиме печени.

Порфирины: немного анатомии

Порфирия – это сборное понятие, обозначающее ряд патологических процессов, связанных с нарушением продукции порфирина. Это вещество участвует в образовании гемоглобина.

Порфирин представляет собой кристаллы красного цвета, образующиеся в печени и костном мозге. Это органическое соединение необходимо для выработки гема. Это белковое соединение участвует в переносе кислорода к тканям и окрашивает кровь в красный цвет.

Для продукции гема требуется наличие 8 ферментов. Если же какой-либо из компонентов отсутствует, то гем начинает накапливаться в тканях.

Избыток порфириновых соединений в организме вызывает повышенную чувствительность кожных покровов к ультрафиолетовому излучению, разрушению и спазму сосудов, развитию болевого синдрома.

Причина нарушения синтеза гема и появления избытка порфиринов – это нарушения в геноме человека.

Обратите внимание

Мутация может передаваться как с рецессивной парой, так и с доминантным геном. В зависимости от того, какая пара генов задействована развивается характерная для того или иного вида заболевания симптоматика.

Дополнительные провоцирующие факторы:

• вредные привычки;
• нарушение гормонального фона;
• инфекции;
• прием лекарственных препаратов;
• избыток ультрафиолетового излучения.

Эти состояния не являются истинной причиной заболевания, но могут спровоцировать обострение патологического процесса в организме.